| 英智科技M-100 Ultimate型經(jīng)顱磁刺激儀作為核心干預(yù)工具，成功助力浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院麻醉科嚴(yán)敏教授及杭州師范大學(xué)車先偉教授團(tuán)隊(duì)。該團(tuán)隊(duì)利用英智設(shè)備開展的內(nèi)源性阿片肽系統(tǒng)在rTMS鎮(zhèn)痛中作用機(jī)制研究，成果發(fā)表于國(guó)際疼痛研究學(xué)會(huì)官方期刊《PAIN》（IF:5.8，JCR Q1）。此項(xiàng)研究采用雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)，聯(lián)合納洛酮藥物干預(yù)，首次從因果層面證實(shí)了阿片能機(jī)制分別參與了M1區(qū)和DLPFC區(qū)rTMS誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，該機(jī)制在不同靶點(diǎn)存在計(jì)量依賴作用，且不同腦區(qū)rTMS鎮(zhèn)痛效應(yīng)所依賴的內(nèi)源性阿片肽種類具有差異性，為優(yōu)化rTMS鎮(zhèn)痛策略提供了重要的神經(jīng)藥理學(xué)依據(jù)。 |
本課題研究延長(zhǎng)的持續(xù)性θ節(jié)律經(jīng)顱磁刺激（prolonged continuous theta burst stimulation, pcTBS）的阿片肽鎮(zhèn)痛機(jī)制。該研究為一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、假刺激對(duì)照研究，通過靜脈注射阿片受體的拮抗劑納洛酮揭示內(nèi)源性阿片系統(tǒng)是否參與運(yùn)動(dòng)皮層（primary motor cortex, M1）和背外側(cè)前額葉（dorsal lateral prefrontal cortex, DLPFC）刺激誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用。
結(jié)果顯示：納洛酮可逆轉(zhuǎn)M1-pcTBS和DLPFC-pcTBS誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用。然而，在納洛酮代謝完成后只有M1靶點(diǎn)鎮(zhèn)痛作用恢復(fù)。與M1相比，DLPFC靶點(diǎn)需進(jìn)行兩次pcTBS才能產(chǎn)生顯著的鎮(zhèn)痛作用。此外，M1-pcTBS和DLPFC-pcTBS分別選擇性地增加了血漿中β-內(nèi)啡肽或腦啡肽的濃度。通過嚴(yán)格的‘抑制-再激活’范式，該研究證實(shí)內(nèi)源性阿片系統(tǒng)參與M1和DLPFC誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用，并且在不同靶點(diǎn)存在劑量依賴作用。以下為詳細(xì)介紹。
01 實(shí)驗(yàn)背景
· 重復(fù)性經(jīng)顱磁刺激（rTMS）作用于初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層（M1）和左背外側(cè)前額葉皮層（DLPFC）分別能有效緩解慢性神經(jīng)病理性疼痛和偏頭痛，其鎮(zhèn)痛作用廣受關(guān)注，但作用機(jī)制尚不明確。因此，明確rTMS的鎮(zhèn)痛機(jī)制是優(yōu)化其臨床效應(yīng)的重要方向。
·內(nèi)源性阿片肽可以抑制傷害性感受信號(hào)的傳遞，然而只有個(gè)別研究探索了內(nèi)源性阿片系統(tǒng)參與rTMS鎮(zhèn)痛的機(jī)制，并報(bào)告了不一致的結(jié)果。已有的三項(xiàng)研究在刺激劑量上有顯著差異。另一方面，早期研究?jī)H針對(duì)阿片肽受體進(jìn)行‘抑制’處理，沒有采用更嚴(yán)格的‘抑制-再激活’研究范式。該范式能夠?yàn)樗幬锘蚋深A(yù)研究提供更強(qiáng)的因果證據(jù)。
02 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
針對(duì)以上兩個(gè)問題，本研究設(shè)計(jì)了一個(gè)兩階段實(shí)驗(yàn)。我們首先探索靜脈注射納洛酮是否可逆轉(zhuǎn)M1-rTMS和DLPFC-rTMS的鎮(zhèn)痛作用，待納洛酮代謝完成后再進(jìn)行第二次rTMS刺激來恢復(fù)rTMS的鎮(zhèn)痛作用。TMS刺激由M-100 Ultimate完成（英智科技）。
共計(jì)納入45名受試者并隨機(jī)分為三組（M1、DLPFC、Sham）。志愿者到訪實(shí)驗(yàn)室兩次（間隔≥2周），其中一次緩慢靜脈注射納洛酮，另一次注射同等劑量生理鹽水。研究者在試驗(yàn)開始前（基線），第一次pcTBS干預(yù)后30分鐘（Post1）、第二次pcTBS干預(yù)后30分鐘（Post2）對(duì)志愿者的疼痛和血液指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。
03 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
1.研究結(jié)果表明，第一次M1-pcTBS干預(yù)（Post1）降低了生理鹽水條件下的疼痛強(qiáng)度，而兩次pcTBS（Post2）并沒有產(chǎn)生更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。在納洛酮條件下，第一次M1-pcTBS干預(yù)后疼痛強(qiáng)度不變，待納洛酮代謝后（Post2），M1-pcTBS顯著減輕疼痛強(qiáng)度。另外，納洛酮Post1疼痛強(qiáng)度顯著高于生理鹽水。對(duì)于DLPFC靶點(diǎn)，兩次DLPFC-pcTBS干預(yù)（Post2）才能降低生理鹽水條件下的疼痛強(qiáng)度。在納洛酮條件下，第一次 DLPFC-pcTBS干預(yù)后疼痛強(qiáng)度不變，而納洛酮代謝后（Post2），第二次DLPFC-pcTBS仍然未能顯著減輕疼痛，但納洛酮條件Post1和Post2疼痛強(qiáng)度均顯著高于生理鹽水。Sham組各條件下均未見顯著差異。
2.M1和DLPFC組生理鹽水和納洛酮條件下疼痛變化的個(gè)體數(shù)據(jù)如下圖所示。兩次DLPFC刺激可產(chǎn)生疊加的鎮(zhèn)痛作用，而單次M1刺激即可以有效抑制疼痛。
3.血漿中β內(nèi)啡肽和腦啡肽數(shù)據(jù)顯示，與Sham組相比，M1刺激可顯著增加β內(nèi)啡肽水平，而DLPFC刺激則可顯著增加腦啡肽水平。相關(guān)分析表明，pcTBS干預(yù)后腦啡肽的變化與疼痛強(qiáng)度的變化存在共變關(guān)系。
04 實(shí)驗(yàn)結(jié)論
綜上所述，本研究提供了內(nèi)源性阿片系統(tǒng)參與M1和DLPFC-rTMS的鎮(zhèn)痛作用的因果證據(jù)，并進(jìn)一步證明了這種內(nèi)源性阿片肽機(jī)制在不同靶點(diǎn)存在劑量依賴作用。
浙大二院嚴(yán)敏教授為本文通訊作者，杭州師范大學(xué)車先偉副教授為共同指導(dǎo)老師。浙大二院麻醉科劉穎博士和孫軍鋒老師為共同第一作者。本研究還得到了澳大利亞國(guó)立大學(xué)Paul Fitzgerald教授、Bernadette Fitzgibbon教授，和墨爾本大學(xué)Robin Cash教授的支持。該研究由國(guó)家自然科學(xué)基金（82071227）、國(guó)家臨床重點(diǎn)專業(yè)建設(shè)項(xiàng)目（2021-LCZDZK-01）、浙江省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2022C03038）和浙江省自然科學(xué)基金（LY23C090002）資助完成。
課題負(fù)責(zé)人近期研究成果：
Wang Y, Tan B, Shi S, Ye Y, Che X. Dopamine D2 receptor antagonist modulates rTMS-induced pain experiences and corticospinal excitability dependent on stimulation targets. Int J Clin Health Psychol. 2024;24(1):100413. doi:10.1016/j.ijchp.2023.100413
Zhao H, Jiang C, Zhao M, et al. Comparisons of Accelerated Continuous and Intermittent Theta Burst Stimulation for Treatment-Resistant Depression and Suicidal Ideation. Biol Psychiatry. Published online December 22, 2023. doi:10.1016/j.biopsych.2023.12.013
Cheng M, Che X, Ye Y, et al. Analgesic efficacy of theta-burst stimulation for postoperative pain. Clin Neurophysiol. 2023;149:81-87. doi:10.1016/j.clinph.2023.02.174.
相關(guān)推薦：
IF=17.7 | TBS技術(shù)：探索未知，前景廣闊
IF 11.3丨間歇性θ爆發(fā)式刺激在創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙治療中的RCT研究
英智科技
在線溝通，請(qǐng)點(diǎn)我在線咨詢
咨詢熱線：
0755-21611741
客服qq：
2083990141
